C. David Allis (1951

Sharon Dent ist Professorin für Epigenetik und molekulare Karzinogenese am MD Anderson Cancer Center der University of Texas in Houston.

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Shiv Grewal ist NIH Distinguished Investigator und Laborleiter am National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland.

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Bildnachweis: Koji Sasahara/AP/Shutterstock

David (Dave) Allis war ein Pionier in der Biologie des Chromatins, dem Komplex aus Protein und Nukleinsäure, aus dem Chromosomen bestehen. Er enthüllte, wie Modifikationen daran, insbesondere chemische Veränderungen an den Histonproteinen, um die sich die DNA wickelt, die Genexpression und viele andere grundlegende Aspekte der Zellfunktion beeinflussen. Seine „Histon-Code“-Hypothese legte nahe, dass andere Proteine ​​Histonmodifikationen lesen, die für fast jeden Prozess in eukaryotischen Zellen wichtig sind, der DNA als Vorlage verwendet. Allis spielte eine wichtige Rolle bei der Aufklärung, wie epigenetische Veränderungen – solche außerhalb des Genoms – die Gesundheit und Krankheit des Menschen beeinflussen können, was völlig neue Wege für die Therapieentwicklung aufzeigte. Er ist im Alter von 71 Jahren gestorben.

Über Histonmodifikationen wurde erstmals 1966 von Vincent Allfrey berichtet, doch vor Allis' Arbeit blieben ihre Bedeutung und die damit verbundenen Enzymaktivitäten unklar. Allis zeigte, dass sie einen direkten Zusammenhang mit der Regulierung der DNA-Transkription in RNA und damit in exprimierte Proteine ​​hatten. Seine Arbeit beleuchtete, wie die Zelle Genexpressionsmuster etabliert und aufrechterhält, und legte den Grundstein für das Verständnis, wie ein einzelnes Genom Zellen vieler Arten erzeugen kann. Er erhielt den Canada Gairdner International Award, den Breakthrough Prize in Life Sciences und den Albert Lasker Award for Basic Medical Research (mit Michael Grunstein).

Allis wurde 1951 in Cincinnati, Ohio, geboren und erwarb einen Doktortitel in Biologie an der Indiana University Bloomington. Während seiner Postdoktorandenausbildung bei Martin Gorovsky an der University of Rochester, New York, untersuchte er den Süßwasser-Protozoen Tetrahymena, einen Modellorganismus, den er in seine unabhängige Forschung am Baylor College of Medicine in Houston, Texas, einbezog. Allis machte sich daran, Enzyme zu identifizieren, die Histonen Acetylgruppen hinzufügen (Histon-Acetyltransferasen oder HATs), und kam zu dem Schluss, dass Tetrahymena, das über viele acetylierte Histone verfügt, eine ausgezeichnete Quelle dafür wäre. Diese Entscheidung zeigte sein Talent, eine einzigartige Forschungsrichtung mit Bedacht und Engagement zu verfolgen, die sich als entscheidend für bedeutende Fortschritte erweisen sollte.

Sein größter Durchbruch gelang ihm 1996 mit der Entdeckung des Enzyms GCN5, das als HAT die Transkription fördert (JE Brownell et al. Cell 84, 843–851; 1996). Es wurde bisher keine Histon-modifizierende enzymatische Aktivität identifiziert, und es gab keine Daten, die darauf hindeuteten, dass die Transkriptionsmaschinerie eine solche Aktivität beinhalten könnte. Die Auswirkungen von Allis' Entdeckung waren unmittelbar und immens und führten zu einer Explosion der Veröffentlichungen über HATs. Die Bedeutung der Histonacetylierung für die Transkriptionsregulation ist heute unbestritten.

Allis spielte auch eine entscheidende Rolle bei der Definition der Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen spezifischen Modifikationen und der Genexpression. Seine Arbeit löste mehr als jede andere eine Renaissance in der Erforschung der Genregulation durch Chromatinstruktur aus.

Allis ließ sich 2003 an der Rockefeller University in New York City nieder, nachdem sie an der Syracuse University in New York, der University of Rochester und der University of Virginia in Charlottesville berufen worden war. Anschließend beschrieb er die Rolle von Histonmodifikationen über die Acetylierung hinaus, einschließlich eines Zusammenhangs zwischen Histonphosphorylierung und der Segregation von Chromosomen während der Zellteilung. Er und seine Mitarbeiter entdeckten einen Zusammenhang zwischen Histonmutationen und Chromatinveränderungen im Zusammenhang mit bösartigen Krebsarten. Er erkannte schnell die klinische Bedeutung davon und stellte fest, dass ähnliche Mutationen die globalen Chromatinzustände bei anderen Krankheiten verändern könnten. Seine Arbeit wird sich als entscheidend für die Aufklärung komplexer Aspekte vieler Krankheiten und die Bereitstellung neuer Behandlungsmethoden erweisen.

Allis hatte eine ansteckende Begeisterung für die Wissenschaft und beeinflusste den Verlauf der Entdeckung weit über sein eigenes Labor hinaus. Er begrüßte neue Ideen und teilte Werkzeuge und Fachwissen, die wichtige Entdeckungen anderer förderten, wie die Identifizierung von Histon-Methyltransferase-Enzymen und die Entdeckung, dass ortsspezifische Histon-Methylierungsmuster Chromatindomänen als „offen“ (zugänglich für die Gentranskriptionsmaschinerie) definieren und „ geschlossen“ (relativ unzugänglich). Es stellte sich beispielsweise heraus, dass Histon H3 abhängig vom Methylierungszustand zweier Lysinreste, die nur wenige Aminosäuren voneinander entfernt sind und von bestimmten Proteinliganden gelesen werden, zwei gegensätzliche Funktionen ausübt. Dies lieferte den entscheidenden Beweis für die Existenz des Histoncodes (BD Strahl und CD Allis Nature 403, 41–45; 2000). Allis‘ Aufsatz zu dieser Hypothese wurde inzwischen mehr als 6.000 Mal zitiert.

Allis war für seine Herzlichkeit, Kreativität und seinen Humor bekannt. Als er seine zahlreichen Auszeichnungen entgegennahm, zeigte er seinen Labormitgliedern und der Gemeinschaft von Kollegen und Mitarbeitern große Wertschätzung und bezeichnete sie als die inspirierende Kraft hinter seinem eigenen Erfolg. Er schätzte seine Familie, würdigte die Unterstützung seiner Frau Barb für seine Leistungen und teilte stolz Bilder seiner Kinder und Enkelkinder.

Er feierte Kollegen auf der ganzen Welt, indem er ihnen zur Würdigung ihrer Erkenntnisse skurrile, wertvolle Erinnerungsstücke schickte, darunter Hüte, die mit HAT-Modifikationen verziert waren, oder Cartoons wie einer, der sich an ikonische Müslischachteldeckel mit Olympioniken erinnerte und zur Feier der Entdeckung der differentiellen Histonmethylierung angepasst wurde Muster, die unterschiedliche Genexpressionszustände spezifizieren. Abschließend sagen wir ihm, was er oft zu anderen gesagt hat, um große Erfolge anzuerkennen: „Gute Show!“ Wir vermissen dich, Dave.

Natur614, 409 (2023)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00346-0

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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